MetalSafety – Entwicklung von Bewertungskonzepten für faserförmige und granuläre Metallverbindungen – Bioverfügbarkeit, toxikologische Wirkprofile sowie vergleichende in vitro-, ex vivo- und in vivo-Studien
Metalle und ihre Verbindungen sind aus unserem Alltag nicht wegzudenken, so als Bestandteile von Edelstahl, als Katalysatoren, Pigmente oder im Auto- sowie Flugzeugbau. Ferner werden Metallverbindungen auch in zahlreichen innovativen Prozessen eingesetzt, u.a. in 3D-Druckerfarben, als Halbleiter in der Elektronik und in der medizinischen Diagnostik. Dabei werden neben granulären Verbindungen unterschiedlicher Partikelgröße auch zunehmend faserförmige „Nanowires“ verwendet. Allerdings haben sich viele Metalle als inflammatorisch und/oder sogar krebserzeugend erwiesen. Hierbei hängt die Toxizität oftmals erheblich von der jeweiligen Verbindungsform ab.
Das wissenschaftliche Gesamtziel des Vorhabens MetalSafety ist die Entwicklung von vergleichsweise einfachen in vitro-Modellen zur toxikologischen Bewertung und Gruppierung von verschiedenen Metallverbindungen mit unterschiedlicher Löslichkeit bzw. Bioverfügbarkeit. Im Vordergrund stehen dabei faserförmige Metallverbindungen, sogenannte Nanowires, die in zunehmendem Maße in einer steigenden Anzahl von innovativen Anwendungen eingesetzt werden, und für die bislang noch kaum toxikologische Daten vorliegen. Diese sollen in ihren Wirkungen mit entsprechenden nanoskaligen granulären und wasserlöslichen Verbindungen verglichen werden.
Hierfür soll zunächst ein Expositionssystem für die Applikation und Dosisbestimmung faserförmiger Verbindungen in Zellkulturen im Air-liquid interface (ALI) etabliert werden. Anhand von Genexpressions- und Gentoxizitätsanalysen sollen molekulare Wirkprofile erstellt werden.
Anschließend sollen die eingesetzten Modellsysteme (Löslichkeit auf subzellulärer Ebene in physiologisch relevanten Flüssigkeiten, Effekte in Zellkulturen) bzgl. ihrer Vorhersagekraft für die Toxizität, der zugrunde liegenden Wirkungsmechanismen und Dosis-Wirkungsbeziehungen an komplexeren ex vivo-/in vivo-Modellen validiert werden. Toxikodynamische Speziesunterschiede zwischen Ratte und Mensch werden auf der Ebene von Zellkulturen und von Gewebeschnitten (PCLS) bestimmt. Die Reaktionen in Zellkulturen sowie die ex vivo-Ergebnisse der PCLS von Ratte und Mensch sollen schließlich mit in vivo-Daten im Tiermodell verglichen werden.
Die Identifizierung relevanter Wirkungsmechanismen der einzelnen Metalle und ihrer Verbindungen ist eine wichtige Voraussetzung für eine wissenschaftlich basierte Grenzwertableitung am Arbeitsplatz und in der Umwelt, auch für neue innovative Metallformen und Verbindungen.
